結合雌激素片說明書

請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

【藥品名稱】

通用名稱：結合雌激素片

英文名稱：Conjugated Estrogens Tablets

漢語拼音：Jiehe Cijisu Pian

【成份】

本品主要成分為結合雌激素，為天然物質中提取，結合雌激素是雌酮硫酸鈉與馬烯雌酮硫酸鈉的混合物，同時還含有17α－雙氫馬烯雌酮、17α－雌二醇和17β－雙氫馬烯雌酮。

【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯淡黃色。

【適應癥】治療中-重度與絕經相關的血管舒縮癥狀。

【規格】每片含結合雌激素0.3mg，0.45mg，0.625mg

【用法用量】

    本品為處方藥品，憑醫生處方用藥。

在給予有子宮的圍絕經后婦女進行雌激素治療時，應該同時加用孕激素，以減少發生子宮內膜異常增生的風險。無子宮的婦女則不必加用孕激素。雌激素單獨使用或與孕激素聯合使用，需在權衡婦女個體治療目標和風險的情況下，使用最低有效劑量和最短療程?；颊邞摳鶕R床需要定期（如每3個月）進行再評估，來決定是否仍然需要治療（見【注意事項】-警告）。對于有子宮的婦女，當出現診斷不明的長期或反復的陰道異常出血時，應采取充分的診斷措施，如：子宮內膜活檢，以排除惡性疾病的可能。

    治療中-重度與絕經相關的血管舒縮癥狀，每天0.3 mg,0.45 mg,或0.625mg。

應該給患者使用最低的有效劑量。通常宜從每日0.3 mg開始，隨后劑量的調整要根據患者個體反應。醫生應該定期對藥物劑量進行重新評價，決定治療是否仍然必要。

根據患者個體情況及醫療需要，治療可以采用連續用藥或者周期性用藥方案（如服藥25天,隨后停藥5天的療法）。

目前尚無本品連續用藥4個月以上的人體安全性數據。

【不良反應】

1、國外同產品臨床研究安全性信息：

以下所列的不良反應反應包括了結合雌激素短期使用和長期使用的不良反應。使用時請咨詢醫生。按CIOMS不良反應發生率的分類，對不良反應列表如下:

非常常見： ≥10%             常見  ≥1%和＜10%

不常見 ≥0.1%和＜1%          罕見  ≥0.01%和＜0.1%

非常罕見＜0.01%

器官分類                   不良反應

生殖系統和乳房

常見                           突破性/點狀出血；乳房疼痛，壓痛，增大，溢液；

不常見                          月經量改變；宮頸外口和宮頸分泌物改變；

罕見                           痛經；溢乳；子宮平滑肌瘤增大；

非常罕見                         子宮內膜增生

胃腸道

不常見                           惡心；腹脹；腹痛；

罕見                      嘔吐；胰腺炎；

神經系統

不常見                          頭暈；頭痛；偏頭痛；緊張；

罕見                      腦血管意外/中風；癲癇加重；

非常罕見                         舞蹈病加重

肌肉、骨骼和結締組織

常見                          關節痛；腿痙攣；

精神障礙

不常見                          性欲改變；情緒不穩；抑郁；癡呆；

罕見                      易怒；

血管

不常見                          靜脈血栓形成；

罕見                      淺表血栓性靜脈炎；肺栓塞；

全身性疾病和給藥部位情況

不常見                          水腫；

皮膚和皮下組織

常見                      脫發；

不常見                     黃褐斑/黑斑；多毛癥；瘙癢；皮疹；

非常罕見                      多形性紅斑；結節性紅斑；

肝膽系統

不常見                          膽囊疾??；

非常罕見                         膽汁郁積性黃疸；

感染

不常見                          陰道炎，包括陰道念珠菌??；

良性和惡性腫瘤（包括囊腫和息肉）

罕見                          乳腺癌，卵巢癌，乳腺纖維囊性變；

非常罕見                    子宮內膜癌，肝臟血管瘤增大；

免疫系統

罕見                          蕁麻癥，血管神經性水腫；過敏/過敏樣反應；

代謝和營養

罕見                        葡萄糖耐受性下降（葡萄糖不耐性）；

非常罕見                    卟啉癥加重；低鈣血癥；

眼睛

不常見                          隱形眼鏡耐受不良

非常罕見                    視網膜血管血栓形成；

心臟

罕見                          心肌梗死；

呼吸、胸廓和縱隔

罕見                          哮喘加重；

其它

常見                      體重改變（增加或下降）；甘油三酯升高；

非常罕見                    血壓升高。

2、國內臨床研究安全性信息：進行了一項本品0.625mg與倍美力0.625mg的隨機對照研究（試驗組112例）和一項開放研究（227例）。本試驗中，在339例受試者中，有140人發生了219件與試驗藥物有關的不良事件。生命體征和體格檢查均無明顯有臨床意義的改變；除血脂外，其他實驗室檢查的異常均與試驗藥物無關。不良事件主要為乳房脹痛、乳腺增生、子宮內膜增厚等，停藥后上述癥狀或指標均緩解。不良反應列表如下：

1.乳腺                     乳房痛，乳腺增生，乳房脹大

2.生殖系統                 子宮內膜增厚，子宮肌瘤，卵巢囊腫、宮頸息肉

3.中樞及外周神經系統            頭暈，頭痛，嗜睡

4.情緒障礙              失眠，交集不安，厭食

5.皮膚及其附屬物              皮疹，多汗，瘙癢

6.代謝和營養                 高脂血癥，高膽固醇血癥，體重減少，高甘油三酯血癥

7.胃腸系統              惡心，大便變色

8.心血管系統                 高血壓，心悸

9.全身性                    末梢水腫，腰背痛，熱潮紅

10.視覺                眼異常

11.肝膽系統              膽囊炎

12.呼吸系統                  呼吸困難

【禁忌】

雌激素不應用于以下任一情況：

1. 診斷不明的生殖器官異常出血。

2. 已知、懷疑或曾患乳腺癌，但部分正在治療的轉移性乳腺癌患者可以使用，使用前應咨詢醫生。

3. 已知或懷疑雌激素依賴的新生物（如子宮內膜癌和子宮內膜增生）

4. 活動性深靜脈血栓、肺栓塞或由此類病史。

5. 活動性或新近發生的（如過去的一年內）動脈血栓栓塞性疾?。ㄈ缰酗L和心肌梗死）。

6. 肝功能不能恢復到正常的肝功能不全或肝臟疾病。

7. 不能用于已知對其成份有超敏反應的患者。

8. 孕婦和懷疑妊娠者。

【注意事項】

A．一般注意事項【依據為國際絕經協會（IMS）關于絕經后及時治療的最新建議，2007年2月】：

1.激素治療（HT）是維持絕經后婦女健康的全部策略（包括關于飲食、運動、吸煙和飲酒等生活方式建議）的一部分。HT必須個體化，根據癥狀、預防要求以及個人史、家族史、相關檢查的結果、婦女的嗜好和期望等制定治療方案。圍絕經期婦女與更年期后的婦女使用HT的風險和獲益不同。

2.HT包括眾多激素產品和給藥途徑，具有不同的潛在風險和益處。

3.在45歲前，尤其在40歲以前出現自然或醫源性絕經的婦女患心血管疾病及骨質疏松癥的風險更高。她們可以從激素替代中獲益，治療應至少持續至正常的絕經年齡。

4.醫生咨詢時應以簡單的術語表述HT的風險和益處，如：使用絕對數而不使用基線百分數的變化——相對危險度。這可以使婦女及其醫生對HT做出一個滿意的知情決定。

5.在沒有明確適應癥的情況下不推薦使用HT。

6.進行HT的婦女至少每年就診一次，包括體格檢查、病史更新、相關實驗室檢查和影像學檢查以及對生活方式的探討。

7.不必對治療的時間給予強制性限制。應根據知情同意的激素使用者及其保健專業人員的判斷，并依據特定的目標及對獲益和風險的估計，來決定是否繼續治療。

8.應逐步確定最低有效劑量。低于常規使用劑量仍能夠維持大部分使用者的生活質量，但缺乏有關較低劑量相關的骨折風險和心血管并發癥的長期資料。

9.一般而言，為了預防子宮內膜增生和癌的發生，有子宮的婦女在全身使用雌激素的同時應加用孕激素。

為了減輕泌尿生殖器官萎縮，陰道給及低劑量雌激素治療時不需要同時給予孕激素。

警告：激素治療潛在的嚴重不良反應以乳腺癌和子宮內膜癌、靜脈血栓（肺栓塞或深靜脈血栓）、中風和冠狀動脈疾病為主。

1.乳腺癌

  不同國家乳腺癌的發生率不同，根據目前已有資料仍難以做出結論。乳腺癌和絕經后HT的相關程度仍存在爭議。對于聯合HT，百萬婦女研究（mollion Women Study）的觀察數據表明，乳腺癌的風險早在使用HT的第一年即出現上升，對該研究可能存在的方法學缺陷仍有較多保留性意見。與之相反，WHI研究的隨機對照數據表明，從開始HT直到使用的前7年內沒有發現乳腺癌風險的增加。但也應該注意到，WHI研究的大多數受試者是超重或肥胖者。WHI研究和護理健康研究的數據表明長期單獨應用雌激素治療分別7年和15年，并不增加美國婦女乳腺癌的風險。近期歐洲的觀察性研究認為，5年后乳腺癌的風險可能增加。對于使用不同種類和不同途徑給雌激素、天然孕酮和孕激素、以及雄性激素是否對乳腺癌的發病率有不同影響，目前還沒有足夠的數據來評價。乳房X線片的基線密度與乳腺癌的風險相關。但這對于由HT引起的乳房X線片密度增加不一定適用。雌一孕雌激素聯合療法相關的乳房X線片密度增加可能妨礙乳房X線片診斷性判斷。

2. 子宮內膜癌

無對抗的雌激素治療會引發劑量相關的子宮內膜刺激，有子宮的婦女應該補充孕激素。與正常人群相比，持續的雌一孕激素聯合療法可降低子宮內膜增生及癌的發生率。直接的宮內傳送系統可能具有優點。低劑量/極低劑量的雌一孕激素聯合療法可以減少子宮內膜刺激和出血。

3.血栓栓塞和心血管疾?。?/span>

 HT相關性嚴重靜脈血栓栓塞事件的危險性隨年齡增長而上升（景觀60歲前危險性很?。?，而且這種危險性也與肥胖及血栓形成傾向呈正相關。通過避免肝臟代謝的首過效應，經皮的雌激素可以減少口服激素的有關風險。孕激素對于血栓栓塞事件的風險也受其劑型影響。標準劑量HT起始較晚的患者，冠脈事件的風險會有暫時性輕微升高。卒中的風險隨年齡增大而上升。在60歲以后，HT可能會增加卒中的風險。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

結合雌激素片不應用于懷孕婦女。（見【禁忌】）

服用雌激素可使哺乳的質量和數量降低。服藥母親的乳汁中可以檢測到雌激素。哺乳期婦女不應使用雌激素。

【兒童用藥】

盡管雌激素已經被用于治療某些青春期發育延遲的青少年來誘導青春期發育，關于兒童用藥的安全性和有效性還沒有建立。

長時間的大量、重復給予的雌激素會加速骨骺閉合，對于正常發育中的兒童，如果在生理的青春期完成之前用藥，可能導致身材矮小。如果患者在骨骼發育完成前服用雌激素，在服藥期間建議定期進行監控其對骨骼成熟度和骨骺中心的影響。

青春期女孩接受雌激素治療，也能導致乳房過早發育和陰道角質化，并可能導致陰道流血。男孩接受雌激素治療，可以改變通常的青春期過程，導致男孩乳房女性化。

【老年用藥】

以下來自國外同產品研究文獻：還沒有對足夠數量的老年患者進行研究證實65歲以上的老年人和較年輕的受試者相比，對結合雌激素片的反應是否不同。

WHI-單獨使用雌激素亞組研究的全部受試者中，經過平均7.1年的隨訪，CEE（每天0.625mg）46%的受試者（n=4943）年齡是65歲及以上，其中7.1%（n=767）是75歲及以上。小于75歲的老人用藥后中風的相對風險高于75歲或以上者。

WHI雌/孕激素合用亞組研究中，平均隨訪5.6年后，44%的受試者（n=7320）年齡是65-74歲之間，而且其中6.6%（n=1095）是75歲及以上。75歲或以上的老人觀察到用藥后非致死性中風和侵潤性乳腺癌的相對風險高于較年輕的受試者。75歲以上婦女中觀察到雌激素加孕激素組與安慰劑組相比，非致死性中風和浸潤性乳腺的風險增加，分別為75例對24例每10000名婦女每年和52例對12例每10000名婦女每年。

WHI-WHIMS單獨使用雌激素亞組研究中，2947名切除子宮婦女（年齡65-79歲），隨機分組，每天服用0.625mg結合雌激素片或者安慰劑；81%（n=2383）為65-74歲，19%（n=564）為75歲或以上。約50%婦女以往沒有使用過ERT。平均5.2年的隨訪后發現，單用雌激素組可能性癡呆的絕對風險為37例每10000名婦女每年，而安慰劑組為25例每10000名婦女每年（RR1.49，95%CI0.83-2.66）。在WHIMS雌/孕激素合用亞組研究中，4532名（年齡≥65 歲）絕經后婦女，隨機分組，服用雌激素加孕激素（0.625mg/2.5mg）或者安慰劑，平均隨訪4年，其中，65-74歲受試者占82%（n=3729）,75歲及以上受試者占18%（n=803）。大多數婦女（80%）以往沒有使用過HRT。在平均隨訪4年后，雌激素加孕激素組發展為可能性癡呆的絕對風險為45例每10000名婦女每年，與之相對，安慰劑組為21例每10000名婦女每年（RR2.05,95%CI1.21-3.48）。阿爾采默氏病在兩個治療組和安慰劑組都是可能性癡呆的最常見分類。在CEE組，79%的可能性癡呆發生在70歲以上的婦女中。在CEE加MPA組，70歲以上婦女發生可能性癡呆，占全部可能性癡呆病例的82%。匯總結合雌激素片或倍美安組患者的數據，與安慰劑組相比較，使用ERT或HRT發生可能性癡呆的絕對風險是41例每10000名婦女每年，與之對應安慰劑組為23例每10000名婦女每年（RR1.76,95%CI1.19-2.60）。鑒于兩項子研究都針對65-79歲婦女，尚不清楚上述結果是否適用于比較年輕的絕經后婦女。

【藥物相互作用】

單一劑量的藥物（包括結合雌激素和醋酸甲羥孕酮）-藥物之間相互作用的研究資料表明，同時服用這兩種藥時，藥代動力學分布不會改變。臨床上沒有進行其它的與結合雌激素有關的藥物之間的相互作用研究。

體內外研究都表明雌激素部分通過細胞色素P450 3A4(CYP3A4)來代謝。因此CYP3A4的誘導劑和抑制劑都能影響雌激素藥物的代謝。CYP3A4的誘導劑如圣約翰草提取物（貫葉連翹）、苯巴比妥、卡馬西平和利福平都可以降低雌激素血漿濃度，可能導致治療效果降低和/或改變子宮出血的情況。CYP3A4的抑制劑如紅霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韋和葡萄柚汁可以升高雌激素血漿濃度，而引起不良反應。

藥品/實驗室檢驗的交互作用

a. 加速凝血酶原時間、部分凝血酶原激酶時間和血小板凝聚時間；增加血小板數，增加了Ⅱ因子，Ⅶ因子抗原，Ⅷ因子抗原，Ⅷ凝血因子活性，Ⅸ，Ⅹ，Ⅻ，Ⅶ-Ⅹ因子復合物，Ⅱ-Ⅶ-Ⅹ因子復合物，和β-血栓球蛋白；降低了因子抗Xa和抗凝血酶Ⅲ水平，降低了抗凝血酶Ⅲ活性，增加纖維蛋白原含量和活性，增加了纖溶酶原抗原和活性。

b. 升高的TBG水平導致循環中用蛋白結合碘（PBI）測定的總甲狀腺激素水平升高，增加了T4（用柱狀層吸或放免法）或T3（放謝性免疫法）。T3樹脂再攝取降低，反應了TBG的升高。游離T4和游離T3濃度不變。甲狀腺素替代治療的患者可能需要更高劑量的甲狀腺激素。

c. 血清中其他的結合蛋白質，如皮質類固醇結合球蛋白（CBG）和性腺激素結合球蛋白（SHBG）的升高，分別導致皮質類固醇、性腺激素循環總量升高，游離激素濃度可能降低。其他血漿蛋白質（血管緊張素原/腎素底物、α-1-抗胰島素和血漿銅藍蛋白）可能增加。

d. 血漿中HDL和HDL2膽固醇濃度升高，LDL膽固醇濃度降低，甘油三脂水平升高。

e. 葡萄糖耐量降低。

f. 對甲吡酮試驗的反應下降。

【藥物過量】

在成人和兒童中，過量服用含雌激素藥物的癥狀包括：惡心、嘔吐、乳房觸痛、頭昏、腹痛、嗜睡/疲勞；女性可出現撤退性出血。尚無特殊解毒藥，必要時應采取對癥治療。

【藥理毒理】

藥理作用

內源性雌激素主要是促成女性生殖系統及第二性征的發育和維持。盡管循環雌激素處在一個代謝轉換的動態平衡中，但是雌二醇是人類細胞內主要的雌激素，并且在受體水平上比它的代謝產物雌酮和雌三醇更有效。

在月經周期正常的成年婦女，卵泡是雌激素的主要來源，每天分泌70至500mg的雌二醇，其分泌量取決于所處的月經周期。絕經后，內源性雌激素主要由腎上腺皮質分泌的雄烯二酮轉換產生，雄烯二酮在外圍組織轉換成雌酮。因此，在絕經后婦女，雌酮及其結合硫酸鹽形式——雌酮硫酸鈉是最主要的循環雌激素。

在對雌激素有應答的組織中，雌激素通過與核受體相結合發揮作用。目前，已經明確有兩種雌激素受體。在不同的組織，這些受體的分布比例不同。循環雌激素通過負反饋機制調節垂體促性腺激素—黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌。在絕經后婦女，雌激素可降低這些升高的促性腺激素水平。

【藥代動力學】

以下來自國外同產品研究文獻：

吸收

結合雌激素為水溶性，藥物釋放后胃腸道吸收良好?？诜?～10小時內各種結合及非結合型雌激素達最大血藥濃度。

分布

外源性雌激素的分布與內源性雌激素相似。雌激素在體內分布廣泛并且通常發現在性激素的靶器官濃度較高。血液中循環的雌激素大部分與性激素結合球蛋白（SHBG）和白蛋白結合。

代謝

外源性雌激素的代謝方式與內源性雌激素相同。循環中的雌激素處在代謝轉換的動態平衡中。這些轉換主要在肝臟進行。雌二醇和雌酮可以相互轉換，二者又都可以轉換成雌三醇，雌三醇是主要的經尿代謝的產物。雌激素也有腸肝循環，在肝臟以硫酸鹽和葡萄糖醛酸結合，這些結合物隨膽汁分泌到小腸，在腸道水解后又重吸收。在絕經后婦女中，相當大的一部分循環雌激素以共軛硫酸鹽的形式分布，尤其是雌酮硫酸鹽，作為一個循環貯存器，可形成更有活性的雌激素。

排泄

雌二醇、雌酮和雌三醇都以葡萄糖醛酸和硫酸鹽結合物的形式通過尿排泄。

特殊人群

沒有在特殊人群中進行藥代動力學研究，包括有肝腎功能不全的患者。

【貯藏】常溫貯存。

【包裝】每盒2板,每板14片.聚氯乙烯固體藥用硬片，藥品包裝用鋁箔包裝。

【有效期】36個月

【執行標準】0.3mg            YBH03742009

        0.45mg           YBH03982009

        0.625mg           YBH04032009

【批準文號】0.3mg           國藥準字H20090165

        0.45mg        國藥準字H20090170

        0.625mg        國藥準字H20090172

【生產企業】

企業名稱：新疆新姿源生物制藥有限責任公司

生產地址：新疆218國道252公里處

郵政編碼：835803

免費咨詢電話：800 828 9162

傳真號碼：0999-5363066

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